Hydroxychloroquine et COVID 19

Z. Sari¹, A. Tebaibia²

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1 Médecin libéral, Ex. chef de service de médecine interne
2 Chef de service de Médecine interne, EPH El Biar. Prof à l’université d’Alger.

L’infection au corona virus SARS-COV-2 (la COVID 19) est apparue depuis bientôt un an en décembre 2019, elle continue de sévir sur le mode endémoépidémique à l’échelle de la planète, source de morbi-mortalité avec des conséquences sanitaires, politiques, économiques et sociales désastreuses.
Dès son apparition à Wuhan ⁽¹⁾ en Chine, cette maladie, perçue comme une situation d’urgence sanitaire devant son caractère éminemment contagieux et sa gravité liée au syndrome de détresse respiratoire aigu qu’elle peut engendrer, va induire un grand mouvement de recherche scientifique qui va susciter pour son traitement le repositionnement de molécules connues notamment la chloroquine (CQ) et son analogue l’hydroxychloroquine (HCQ). Le but de cet article est d’étudier la place de ces molécules dans le traitement de la COVID-19.

CHLOROQUINE - HYDROXYCHLOROQUINE ET VIRUS

La Chloroquine (CQ) est bien connue dans le traitement du paludisme depuis 1930 puis a été largement utilisée depuis les années 60 jusqu’à ce jour pour traiter les maladies inflammatoires et autoimmunes (Polyarthrite Rhumatoïde, Lupus, Gougerot Sjögren, Sarcoïdose) avec son analogue l’Hydroxychloroquine (HCQ) en pratique courante de médecine interne ⁽²⁾. La CQ et l’HCQ testée en laboratoire depuis de nombreuses années se sont avérées efficace sur de nombreuses souches virales sans montrer d’efficacité clinique in vivo dans de nombreuses maladies virales notamment HIV, HCV, coronavirus SRAS-COV-1, MERS et autres ^(3-8). En laboratoire, sur culture cellulaire, la sensibilité de SARS-COV-2 à différentes molécules notamment le remdesivir, la CQ et l’HCQ est mise en évidence avec efficacité plus grande de l’HCQ par rapport à la CQ ^(9-11).
Les mécanismes invoqués dans l’action anti virale de la CQ et de l’HCQ sont :
• la diminution de la production et de la taille des endosomes contenant les virus à l’intérieur des cellules humaines
• l’augmentation du pH à l’intérieur des endosomes qui va bloquer l’infection virale en diminuant sa reproduction
• l’inhibition de la spike protein virale qui cible à la surface des cellules eucaryotes, à infecter, les récepteurs ACE 2, les acides sialiques. La CQ et l’HCQ ont aussi une action immunomodulatrice en atténuant l’activation de la signalisation pro inflammatoire et la production de cytokines (Interleukine 1, Interféron type I, TNF ɑ). Cette action peut être incriminée dans l’atténuation de la réaction inflammatoire secondaire à l’infection par SARS-COV-2 ^(12,14).
Plus tard, une étude expérimentale chez le primate et non plus sur des cultures cellulaires montre que l’HCQ n’a pas d’effet antiviral contre le SARS-COV-2 in vivo en traitement ou en prévention jetant le trouble sur l’efficacité antivirale de l’HCQ dans les organismes pluricellulaires ⁽¹⁵⁾.

CQ ET HCQ DANS LE TRAITEMENT DE LA COVID 19

En février 2020, la démonstration de l’activité in vitro de la CQ contre le SARS-COV-2 confère un rationnel aux nombreux essais cliniques qui débutent en Chine dans le traitement de la COVID-19 par la CQ ⁽¹⁶⁾. Il est rapporté :
• Un contrôle de l’évolution de la maladie en améliorant l’imagerie pulmonaire et diminuant la durée de la maladie sans apporter des données détaillées prouvant les faits ⁽¹⁷⁾.
• Un raccourcissement significatif de la durée du portage viral avec résorption de la pneumonie ⁽¹⁸⁾

La CQ est déclarée médicament potentiel de la COVID 19 dans la 7ème édition des recommandations de la National Health and Care Commision of China ⁽¹⁹⁾ le 03 mars 2020 aux doses de
• 500 mg x 2 par jour pendant 7 jours pour un adulte entre 18 et 65 ans pesant plus de 50 kg
• 500 mg x 2/ j/ J1-J2 puis 500mg / j/ J3 - J7 pour un adulte entre 18 et 65 ans pesant moins de 50 kg
Toutefois en considérant le pronostic généralement bon des formes modérées, il est recommandé la nécessité d’études de plus grande échelle pour évaluer les effets de l’HCQ dans le traitement de la COVID 19, déterminer les meilleurs critères d'évaluation et considérer la faisabilité des expérimentations

comme par exemple la taille des échantillons ⁽²⁰⁾, car le traitement antiviral sans en préciser la nature ne raccourcit pas le délai de négativation du portage viral dans les formes légères et modérées de la COVID-19 ⁽²¹⁾.

Partant de ces observations et de leur expérience en infectiologie notamment du traitement des infections à bactéries intracellulaires par l’HCQ, l'équipe du Pr Raoult envisage le traitement de la COVID-19 par la CQ ⁽²²⁾ et met au point dans ce but un protocole à base d’HCQ associée à l’azithromycine ^(13,23), ils observent une réduction rapide de la charge virale chez les patients traités ⁽²⁴⁾. C’est cette efficacité avec une bonne tolérance et une mortalité réduite , appuyée par leurs différentes études observationnelles ^(25-27), sur laquelle ils insistent d’une part pour traiter les patients, au mieux, à la phase virale diagnostiquée précocement par des tests fiables et disponibles avant d'en arriver aux stades avancés de la maladie à pronostic fâcheux et d’autre part pour réduire les contaminations et par là même alléger les mesures de confinement et de quarantaine.

Ces résultats prometteurs amènent au-devant de la scène l’HCQ comme potentiel traitement disponible, peu couteux et efficace de la COVID 19 pouvant contribuer à coté de différentes mesures à la solution de ce problème épineux planétaire. Elle va être utilisée hors autorisation de mise sur le marché (AMM) en milieu hospitalier dans le cadre d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU), de recommandations dans des protocoles nationaux de prise en charge de la COVID-19 comme en Algérie, d’essais thérapeutiques et d’études observationnelles .
L’efficacité de la prescription de la CQ et/ou de l’HCQ associée ou non à l’azithromycine dans la COVID-19 ne rejoint pas toujours celle des protagonistes des protocoles basés sur les amino-4-quinoléines ^(28-36) concernant la mortalité hospitalière ^(28,29), le délai d’intubation ou de décès ⁽³⁰⁾, les transferts en réanimation ^{( 31)}, le risque d’aggravation respiratoire ^(32,34), la négativation virale ^(35,36), la toxicité cardiaque ⁽³⁷⁾.
Les metaanalyses et les revues systématiques n’élucident pas la problématique de l’utilisation et la généralisation de l’HCQ dans le traitement de la COVID 19 car la majorité d’entre elles ne concluent pas à l’efficacité et à l’innocuité de l’HCQ et recommandent la poursuite d’essais thérapeutiques, contrôlés, randomisés ^(38,45). En considérant le mode de recueil des données à partir du monde réel ou du big data, les méta analyses n’agréent pas les conclusions précédentes^(46,47) tout spécialement pour l’HCQ à faibles doses ⁽⁴⁷⁾.

Dans cette perspective de clore définitivement les débats sur l’HCQ de manière simple et rigoureuse, des essais thérapeutiques randomisés, multicentriques et en aveugle ont été entrepris : Discovery en Europe sous l’égide de l’INSERM en France, Solidarity dans le monde sous l’égide de l’OMS, Recovery en Grande Bretagne, Hycovid en France piloté par le CHU Angers. Les promoteurs de ces essais entreprennent une démarche proactive en concevant ces projets de façon pragmatique et adaptative pour analyser les effets des différentes options thérapeutiques pour les patients dans un temps limité. Le déroulement de ces essais est perturbé par des difficultés de recrutement de patients par crainte de la cardiotoxicité de l’HCQ pour les prescripteurs et les patients largement médiatisée dès que cette modalité thérapeutique commençait à être envisagée. Cette répulsion atteint son acmé avec l’épisode déplorable du « Lancet gate » qui conduit à interrompre les essais Discovery, Solidarity et Recovery après publication d’une étude à méthodologie douteuse et expéditive concluant au danger mortel de l’HCQ ⁽⁴⁸⁾. Cet article avec de fausses données ⁽⁴⁹⁾ est remis en cause par le comité éditorial du Lancet ⁽⁵⁰⁾ et la communauté scientifique ⁽⁵¹⁾ puis il est finalement

rétracté ^(52,53) après avoir accentué confusion, doute et incertitude dans le climat d’angoisse collective et de stress dans lequel baignait les populations confinées tout en ébranlant des scientifiques en touchant la crédibilité de la prestigieuse revue scientifique réputée dont le rédacteur en chef Horton déclarait en 2015 : ’’une grande partie de la littérature scientifique, peut-être la moitié, peut tout simplement être fausse’’ ⁽⁵⁴⁾. Même après reprise, l’essai clinique randomisé contrôlé Recovery (UK) annonce le 5 juin l’arrêt du recrutement dans le bras HCQ en raison de l’absence de bénéfice sur la mortalité à 28j ⁽⁵⁵⁾, la durée d’hospitalisation et d’autres outcomes non précisés. Les essais cliniques randomisés contrôlés Solidarity (OMS) et Discovery (France) ont eux aussi annoncé l’arrêt du recrutement les 17 et 18 juin en l’absence d’efficacité d’HCQ ⁽⁵⁶⁾. Il en est de même de l’essai randomisé « Hycovid » qui conclut à l’absence d’effet de l’HCQ ⁽⁵⁷⁾.

Les arguments opposant les partisans et les détracteurs de la prescription de l’HCQ dans la COVID-19, recueillis à partir de leurs déclarations dans les médias embrasés par le sujet et les conclusions de leurs articles, sont résumés dans le tableau 1 ^(26,58). La discordance majeure porte d’une part sur les méthodes d’études de l’efficacité de l’HCQ et sa tolérance dans la COVID-19 entre le design observationnel, ouvert, sans groupe contrôle et le design randomisé, aveugle et leur portée dans ce cas de maladie infectieuse aigue, épidémique, potentiellement mortelle complètement différent d’une infection à un stade de chronicité, et d’autre part sur les considérations éthiques qui en découlent par rapport à la situation d’urgence sanitaire mettant en danger la collectivité et le patient tout particulièrement dans l’utilisation du placebo entrainant une perte de chance de guérison ⁽²⁶⁾. De nouvelles publications d’études observationnelles en Italie et en Belgique font état d’une réduction du risque de mortalité de 30% chez des patients hospitalisés pour COVID-19 traités par l’HCQ ^(59,60) recommandant de ne pas décourager la prescription de l’HCQ en hospitalisation sous contrôle médical surtout à faibles doses ^(47,60).

Par analogie au traitement préventif dans le paludisme, le recours au traitement prophylactique post exposition et à la chimio prophylaxie dans l’espoir de prévenir la COVID-19 est préconisé ^(61-63) notamment en Inde où une chimio prophylaxie à l’HCQ est préconisée empiriquement chez les soignants ⁽⁶⁴⁾. Toutefois les publications retrouvées chez l’animal ⁽¹⁵⁾ ou chez l’homme ^(65,66) n’ont pas les résultats escomptés pour une adoption universelle de cette modalité de prescription. Par ailleurs, l’essai randomisé contrôlé PREP COVID auprès des soignants pour évaluer l’hydroxychloroquine en prévention du COVID lancé le 15 avril par l’Assistance publique des hôpitaux de Paris ⁽⁶⁷⁾ semble avoir été abandonné et n’avoir rien prouvé car aucune publication de son évaluation n’apparait dans les moteurs de recherche habituels à ce jour. Par ailleurs, il est établi que les patients atteints de lupus érythémateux disséminé sous HCQ au long cours ne sont pas totalement protégés contre COVID-19 et sa potentielle gravité ⁽⁶⁸⁾. Ainsi, l’HCQ ne semble pas avoir de place dans le traitement préventif de l’infection COVID-19.

HYDROXYCHLOROQUINE - AUTORITÉS SANITAIRES EN ALGÉRIE ET DANS LE MONDE.

L’utilisation des amino-4-quinoléines dans le traitement de la COVID-19 diffère nettement dans chaque pays dans le monde en fonction des décisions des autorités sanitaires selon leurs orientations politiques, les recommandations de leurs experts et celles de l’OMS (Tableau 2) ^(69-71).
Dès la fin mars 2020, les autorités sanitaires en Algérie ⁽⁷²⁾ introduisent dans les dispositifs de prise en charge de la COVID-19 en hospitalisation l’association HCQ (200 mg x 3 / j / 10j) associée à l’azithromycine (500 mgx2/j/5j) conformément aux recommandations des experts se basant sur l’état des connaissances ^(73-75) avec les précautions d’usage surtout sur le plan métabolique et cardiaque préconisées dans les différentes instructions et par le Centre National de Pharmacovigilance et de Matériovigilance (CNPVMV) ⁽⁷⁶⁾ et en fixant les règles de dispensation de l’HCQ en ambulatoire pour les maladies chroniques inflammatoires ⁽⁷⁷⁾ . Début mai 2020, les autorités sanitaires algériennes déclare dans les médias que l’Algérie est parmi les premiers pays à appliquer ce protocole thérapeutique sur près de 8000 cas atteints de COVD-19 et que les indicateurs d’utilisation du protocole contre la COVID-19 sont encourageants et très satisfaisants vu qu’il y a une baisse du nombre de décès ⁽⁷⁸⁾. Début juin 2020, lors de l’épisode scandaleux du Lancet gate, le protocole thérapeutique à base d’HCQ n’est pas interrompu en Algérie et les autorités sanitaires restent confortées dans leur position devant l’efficacité du traitement en vigueur utilisé chez 18681 patients avec une efficacité à 98,2%, une satisfaction des prescripteurs et une bonne tolérance rapportée par le CNPVMV avec 41 effets mineurs et 9 cas d’anomalies cardiovasculaires résolus ⁽⁷⁹⁾. Lors de la recrudescence de l’épidémie en Algérie en novembre 2020, ce protocole reste en vigueur en hospitalisation et en évaluation par les cliniciens responsables des unités COVID en milieu hospitalier, il n’en est pas fait usage en ambulatoire.

HYDROXYCHLOROQUINE - PHARMACOLOGIE ET THÉRAPEUTIQUE MÉDICALE

On ne peut pas ignorer les fondamentaux en pharmacologie et en thérapeutique médicale dans l’interprétation des résultats controversés de l’efficacité des amino-4-quinoléines dans le traitement de l’infection COVID-19. La disparité entre les expériences de laboratoire et cliniques peut être en partie due à la pharmacocinétique complexe des amino-4-quinoléines, ce qui rend difficile l’extrapolation des concentrations dans les milieux de culture aux doses chez l’homme ⁽⁸⁰⁾. Les différences de résultats entre les individus peuvent être liées à leur distribution volumique importante et une longue demi-vie compatibles avec leur début d’action lent et leurs effets prolongés après arrêt du médicament variables selon les individus ^(80,81). Ces médicaments interfèrent avec l’activité lysosomale et l’autophagie, interagissent avec la stabilité de la membrane et altèrent les voies de signalisation et l’activité transcriptionnelle, ce qui peut entraîner l’inhibition de la production de cytokines et la modulation de certaines molécules co-stimulantes ⁽⁸¹⁾. Les relations dose-réponse inconnues de ces médicaments, le manque de définitions de la dose minimale nécessaire à l’efficacité clinique et des doses toxiques ainsi que d’éventuelles variations dépendant du contexte des concentrations sanguines de médicaments posent des défis à la pratique clinique ⁽⁸¹⁾ et permettent d’expliquer en partie dans le traitement de la COVID-19 la disparité des résultats pour une efficacité constante de l’HCQ illustrée dans un autre contexte par la résistance du paludisme aux amino-4-quinoléines et les poussées inflammatoires des maladies inflammatoires chroniques sous HCQ ^(81-82).

Tous ces modes d’action complexes combinés à leurs propriétés chimiques peuvent expliquer leur efficacité clinique et leurs effets secondaires tout particulièrement cardiaques de mieux en mieux précisés (allongement du QT avec risque de troubles du rythme - cardiomyopathie) ^(83-89) à côté d’autres effets indésirables connus oculaires (rétinopathie), musculaires (myopathie) et même neuropsychiatriques d’ailleurs signalés en Espagne dans le traitement de la COVID-19. En cette période d’épidémie, des lésions cardiaques parfois mortelles sont observées en cas de COVID-19 ^(90-92) rattachés tout aussi bien à la réponse inflammatoire systémique qu’à l’effet direct du virus sur les myocytes cardiaques ⁽⁹³⁾. Par ailleurs, l’allongement du QT à l’ECG avec risque variable de troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointe, fibrillation ventriculaire) graves et mortels sous traitement de la COVID-19 par les amino-4quinoléines est signalé dans de nombreuses publications ^{(28,37,94-99)} et apparait dans les alertes des centres de pharmacovigilance ^{(76, 100-104)} à qui ces cas de figures doivent être déclarés dans ^(76,100). La toxicité cardiaque de l’HCQ et de la CQ est dose dépendante et des cas d’arythmies graves ont été rapportés lors de surdosage ⁽³⁷⁾ mais aussi à dose thérapeutique. Les difficultés de distinguer avec précision l’atteinte cardiaque de la maladie et la cardiotoxicité médicamenteuse imposent une attention particulière à l’état cardiaque en cas de prescription d’hydroxychloroquine ⁽¹⁰⁵⁾ en association ou non à l’azithromycine connue aussi pour allonger le QT ^{(88,104,106,107)} d’autant plus qu’en général les situations critiques sont sujettes aux troubles du rythme cardiaque secondaires aux troubles électrolytiques ou aux médicaments ^(95,108,109) C’est pour cela que leur usage est réservé , dans cette situation, au milieu hospitalier selon les recommandations des autorités sanitaires ^(100-103) et sociétés savantes ⁽¹¹⁰⁾ pour être entouré de précautions rigoureuses qui consistent à :
• Pratiquer un ECG systématique avant toute prescription afin d’éviter le traitement si des troubles de la conduction ou du rythme sont présents.
• Répertorier minutieusement les facteurs de risque d’allongement de QT et de torsades de pointe (Tableau 3) (109) et corriger ceux qui peuvent être modifié (hypokaliémie+++, hypocalcémie, hypomagnésémie - Association médicamenteuse allongeant QT)
• Contre indiquer ce traitement en cas de nécessité : Cardiopathie décompensée - Insuffisance rénale chronique - Sujet âgé L’application de ce traitement implique une surveillance clinique et surtout ECG faisant même appel à la télésurveillance pour un monitoring précis ⁽¹⁰⁹⁾ pour détecter les troubles de la conduction et du rythme cardiaque et lors de l’hospitalisation pour prendre les mesures appropriées ⁽¹⁰⁹⁾ dès l’allongement du QT avant les torsades de pointe et le risque de fibrillation ventriculaire. Durant la surveillance (ECG systématiquement 3-4h après administration de CQ ou HCQ et tous les 2-3 j et en cas de palpitations, précordialgies, dyspnée) ^(73-76,111):
• L’intervalle QT doit rester ≤ 480ms en l’absence de surveillance continue de l’ECG.
• Si 480ms < QT < 500ms, le patient doit être plus étroitement surveillé (d’autant plus si existe une bradycardie ou si des extrasystoles ventriculaires monomorphes surviennent régulièrement)
• Si le QT est ≥ 500ms, cette valeur doit être confirmée par un nouvel ECG et idéalement, par l’avis d’un spécialiste.

• Le traitement doit être diminué ou arrêté en fonction de la décision du clinicien, et un monitoring cardiaque continu mis en place jusqu’à normalisation de l’ECG.
• Il est important de vérifier que la kaliémie ne soit pas < 3.5 mmol/l (idéalement elle doit être entre 4.0 et 4.4 mmol/L), et de prescrire, si nécessaire, une supplémentation K+, voire des épargnants potassiques (chlorhydrate d’amiloride).
• L’association avec les autres médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT, outre le lopinavir ou l’azithromycine, expose le patient à un risque supplémentaire de torsades de pointes qui devra être pris en compte. La liste de ces traitements comporte notamment la plupart des autres macrolides mais aussi le citalopram et l’escitalopram, certains antipsychotiques (quétiapine, etc.), l’hydroxyzine, les diurétiques, etc.

L’HCQ peut être administrée à la femme enceinte. Elle nécessite une réduction de dose en cas d’insuffisance rénale chronique en fonction de la clearance à la créatinine (69,76).

HCQ - COVID-19 - SOCIÉTÉ

La pandémie COVID-19 sévit à l’état endémo-épidémique depuis décembre 2019, n’épargnant aucun pays dans le monde ; elle continue, à ce jour en novembre 2020, à engendrer de par sa morbi-mortalité, sa gravité et sa contagiosité une tension très pénible sur tous les secteurs de vie et d’activités dans le monde entier y compris l’Algérie.
Les traitements antiviraux incluant l’hydroxychloroquine, le lopinavir-ritonavir et le remdesevir dans le traitement de la COVID-19 se sont révélés des sujets de controverse violente entre les spécialistes et les experts par la disparité de leurs résultats au point de leur faire perdre le sens de la mesure, du civisme et des règles d’éthique et de déontologie ⁽¹¹²⁾ et de voir ce sujet investir les champs médiatique, juridique, politique pour exacerber le climat de tension, de doute, d’incertitude et d’angoisse créée par l’épidémie dans la société sans pour autant y trouver l’arbitrage de sagesse et d’efficience ; ces évènements posent toute le problématique des interactions entre les sciences et le politique ⁽¹¹³⁾ compliquées par les médias qui nécessitent une attention particulière et une réflexion approfondie car le brouillage entre la communication politique et ce qui relève d’une expertise scientifique ne peut que rendre l’ensemble des mesures préconisées incompréhensibles et inapplicables par les citoyens ^{( 114)}.

Ces médicaments n’ont pas fait preuve absolue d’une efficacité totale et d’une innocuité parfaite dans les études contrôlées, ils ne sont plus recommandés entre autre par l’OMS dans le traitement de la COVID-19 ^{(56, 115)}. On peut retenir que les données sur le traitement de la COVID-19 par l’hydroxychloroquine permettent un aperçu sur les mécanismes antiviraux et immunomodulateurs pour justifier la poursuite de recherche d’inhibiteurs plus puissants et ou sélectifs ^{(81, 116)} à visée antivirale et immunomodulatrice. Aucune stratégie percutante n’est apparue pour mettre un terme à cette pandémie, toutes les voix clament l’intérêt fondamental de la prévention pour rompre la chaine de transmission virale avec les mesures barrières et la distanciation sociale allant même à de nouvelles décisions très controversées de confinement partiel ou total et attendent ardemment les résultats de la stratégie mondiale de vaccination prônée notamment par l’OMS dont l’efficacité est vivement espérée.

CONCLUSION

Pour conclure le repositionnement de l’HCQ ne lui a pas permis de s’imposer universellement dans le traitement préventif ou curatif de la COVID-19, par contre il permet de se rendre compte que les fondamentaux en médecine et en santé publique ont tendance à être abandonnés, et qu’il y a une véritable crise mondiale dans les milieux scientifiques dans laquelle s’engouffre les instances politiques gouvernementales, juridiques et médiatiques sans parvenir à un arbitrage tranchant en toute transparence, sérénité et sagesse par insuffisance de connaissance scientifique validée. L’industrie modèle le monde contemporain et génère conflits d’intérêts et délits d’initiés dans la perspective du profit pour des gains d’individus, de groupes, de multinationales sur lesquels pèse lourdement une concurrence acharnée et impitoyable. Cette crise révèle l’état d’immoralité et de désordre dans lequel sombre le monde dit moderne malgré les nombreuses avancées technologiques et scientifiques qui devraient sauver des vies humaines et générer du bien-être sur la planète terre malmenée et déchirée par cette pandémie, à tel point que le secrétaire général des nations unies M. A. Guterres, dans ses vaines tentatives de réclamer la solidarité et la coopération pour répondre à la crise déclenchée par la COVID-19 et reconstruire le monde en mieux ^{(117 )}, a déclarer lors du sommet du G20 du 23 novembre 2020 que le vaccin anti COVID-19, dans lequel se fondent tous les espoirs d’arriver à bout de cette pandémie, doit être un bien public mondial ⁽¹¹⁷⁾.

Tableau 1 : Arguments entre PRO et Contre prescription HCQ dans la COVID-19 (26,58).

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