INTRODUCTION RISQUE OSSEUX RISQUE DE NÉOPLASIE DIGESTIVE RIQUE D’INFECTION AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES CONCLUSION Bibliographie

EFFETS INDESIRABLES EMERGENTS DES INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS. REALITE ET IMPACT SUR LEUR UTILISATION

EMERGENT ADVERSE EFFECTS OF PROTON PUMP INHIBITORS. REALITY AND IMPACT ON PRESCRIPTION

M.LAHCENE

Service de Médecine Interne - Hôpital Bachir MENTOURI - Kouba – Alger

Résumé

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) représentent l’une des classes médicamenteuses les plus prescrites en raison à la fois de leur efficacité anti sécrétoire et de leur bonne tolérance. Des effets secondaires émergents ont été récemment rapportés avec leur prescription au long cours. Il s’agit notamment d’un sur risque d’ostéoporose et de fracture, de néoplasie gastro-intestinale, d’infection intestinale ou pulmonaire et d’interaction avec le clopidogrel. La réalité de ces effets indésirables est encore discutée.

Mots-clés: IPP, effets indésirables, ostéoporose, fracture, néoplasie gastro-intestinale, infection, clopidogrel.

Abstract

Emergent adverse effects of proton pump inhibitors. Reality and impact on prescription Proton pump inhibitors (PPIs) are effective anti secretory and well tolerated drugs extensively used worldwide. Emerging side effects have been reported recently with their long-term prescription. These include a risk of osteoporosis and fracture, gastro-intestinal neoplasia, intestinal or pulmonary infection and interaction with clopidogrel. The reality of these events is still debated.

Key-words: PPIs, osteoporosis, fracture, gastrointestinal neoplasia, infection, clopidogrel

INTRODUCTION :

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont des anti-sécrétoires gastriques puissants mis sur le marché en 1987. Leur tolérance est habituellement bonne hormis quelques rares effets indésirables mineurs et rapidement réversibles à l’arrêt du traitement tels que des céphalées ou des troubles gastro-intestinaux qui sont observés dans 1-5% des cas [1].
Cette classe médicamenteuse a connu une très large, parfois même abusive, prescription et, tout effet secondaire aura une répercussion amplifiée en raison du nombre de sujets exposés.
Plus récemment, de nouveaux effets indésirables ont été rapportés avec leur utilisation prolongée. Il s’agirait notamment d’un risque accru d’ostéoporose et de fracture [2], de survenue de cancer gastrique [3], d’infection [1,4] ou encore d’interaction médicamenteuse en particulier avec le clopidogrel avec majoration du risque thrombotique [5].

La réalité de ces effets secondaires est encore discutée et d’autres études contrôlées sont nécessaires.

  1. RISQUE OSSEUX :

    La première étude épidémiologique ayant suggéré une augmentation du risque de fracture osseuse associé à un traitement prolongé par IPP a été publiée en 2006, à partir d’une étude cas-témoin nichée dans la cohorte britannique du GPRD (General Practice Research Database) [2].

    D’autres études cas-témoins et de cohorte ont également montré une faible augmentation du risque de fracture osseuse, le risque augmentant avec la dose et la durée d’exposition aux IPP.
    Dans d’autres études encore, les résultats n’étaient pas significatifs en l’absence d’autres facteurs de risque d’ostéopénie [6].

    Dans deux méta-analyses puissantes de plusieurs études observationnelles, les auteurs ont d’abord observé un sur risque modeste d’ostéoporose et de fracture avec les IPP au long cours (fracture du col du fémur, vertébrale et même du poignet) mais pas avec les antihistaminiques 2.

    En analyse multi variée, il existait des facteurs confondants et le sur risque ne concernait presque exclusivement qu’une sous-population constituée de femmes à la fois ménopausées et fumeuses ou aux antécédents récents de tabagisme [7,8].

    Finalement, la réalité d’un risque osseux modeste est probable mais reste discutée.
    Les IPP favoriseraient la survenue d’une ostéoporose par le biais d’une malabsorption intestinale de calcium et de vitamine B12 du fait de l’hypochlorhydrie [1]. Une autre hypothèse fait intervenir un effet inhibiteur direct des IPP sur les ostéoclastes [4,6].

    Au vu de ces incertitudes, et dans l’attente des résultats d’autres études contrôlées, la FDA a recommandé (en mai 2010 avec mise à jour en mars 2011) la prescription des IPP à la dose et à la durée la plus faible possible [9].

    En pratique, il n’y pas de sur risque particulier avec les IPP chez le patient sans facteur de risque osseux. Par contre, il convient d’être prudent chez la femme de plus de 65 ans (surtout en cas de tabagisme), en cas d’ostéoporose connue, d’antécédent de fracture ou encore de traitement corticoïdes [4,10].

  2. RISQUE DE NÉOPLASIE DIGESTIVE :

    1. IPP et adénocarcinome gastrique

      Ce risque est en théorie possible chez les patients porteurs de Helicobacter pylori (Hp). Chez ces derniers, les IPP au long cours sont responsables d’une aggravation de la gastrite et d’une accélération de son évolution vers l’atrophie, conditions favorisant la survenue d’un cancer gastrique [4,11,12]. De ce fait, les experts de l’European Helicobacter study Group avaient recommandé l’éradication de Hp chez tout malade infecté devant recevoir les IPP au long cours. Cette recommandation a été cependant rarement appliquée en pratique [13].

      La première alerte clinique sur un faible sur-risque d’adénocarcinome gastrique vient d’une étude cas-témoin nichée dans une étude observationnelle britannique [3]. Cependant, cette étude comportait un important biais lié à la pathologie justifiant les IPP. En effet, le risque était accru lorsque les IPP avaient été prescrits pour maladie ulcéreuse gastro-duodénale, par définition à risque d’infection à Hp, mais non pas dans les autres indications.

      Dans 3 autres revues de littérature récentes, et à ce jour, aucun cas d’adénocarcinome gastrique n’a été rapporté avec l’usage prolongé des IPP [1,11,12].

      En pratique, l’imputabilité des IPP n’a pas été retenue et le vrai risque concerne surtout les traitements empiriques pour syndrome dyspepsique à l’origine d’un retard à l’endoscopie et méconnaissance d’un cancer, qui peut cicatriser sous IPP, et d’un retard diagnostique [4,12].

    2. IPP et polypes gastriques

      La prescription prolongée des IPP comporte un risque faible de survenue de polypes hyperplasiques du corps gastrique, plus particulièrement chez les sujets âgés de sexe féminin. Le risque cancérogène de ce type de polype est nul et, de ce fait, la résection et la surveillance endoscopique ne sont pas recommandées [1,4,14].

    3. IPP et carcinoïde gastrique

      Chez le rat, l’oméprazole augmente le risque de survenue de tumeur carcinoïde gastrique du fait de l’hypergastrinémie, induite par l’hypochlorhydrie, qui exerce un effet trophique sur les cellules ECL (enterochromafine-like) puis la survenue d’ECLomes.
      Chez l’homme, les IPP induisent une hyperplasie des cellules ECL dans 10- 30% des cas dans la population infectée par Hp, sans jamais d’observation d’ECLome [4,12] jusqu’à ce qu’une équipe norvégienne jette publie très récemment 2 cas de tumeur carcinoïde gastrique (sans infection par Hp chez un patient) après consommation prolongée d’IPP [15]. Ce pavé dans la mare incite d’une part à plus de vigilance et d’autre part à restreindre l’usage des IPP à leurs strictes indications, à la posologie minimale avec réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque.

    4. IPP et cancer colo-rectal

      Toutes les études ont unanimement et clairement infirmé tout lien entre l’hypergastrinémie induite par les IPP et la survenue de cancer colo-rectal [1,4,14, 16].

  3. RIQUE D’INFECTION :

    L’acidité gastrique joue un rôle important dans le contrôle des bactéries présentes dans le tube digestif et la composition de la flore intestinale. L’hypochlorhydrie induite par les IPP favoriserait la survenue d’infections intestinales ou pulmonaires.

    1. IPP et infection intestinale

      Les IPP, non pas seuls mais, en association avec des antibiotiques ou d’autres co-morbidités, induiraient un sur risque faible de colite pseudomembraneuse à clostridium difficile. Le risque d’infection avec d’autres germes (salmonella, campylobacter, shigella) est, par contre plus discutable [4,6].

    2. IPP et pneumopathie

      Les IPP augmenteraient faiblement le risque d’infection respiratoire en cas de terrain fragile (âge > 65 ans, infection pulmonaire chronique, traitement corticoïde ou immunosuppresseur). Le mécanisme fait appel à une microaspiration de liquide gastrique enrichi en bactéries et/ou à un effet direct de l’IPP sur les pompes à protons de l’arbre respiratoire. Le risque serait dose-dépendant et plus élevé au début du traitement (< 30 j) [1,4,6].

      En pratique, il convient d’utiliser avec prudence les antisécrétoires gastriques chez les patients à risque élevé d’infection respiratoire.

  4. AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES :

    Quelques cas de néphrite interstitielle aigüe, par hypersensibilité lié à un effet de classe, ont été observés avec tous les IPP [4].
    Carence en fer, vitamine B12 ou magnésium : quelques cas, sans niveau de preuve suffisant, ont été rapportés. Les dosages réguliers de la ferritinémie et/ou de vitamine B12 ne sont cependant pas recommandés [1,11].

  5. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES :

    L’augmentation du pH gastrique induite par les IPP est à l’origine d’une diminution de l’absorption intestinale, sans ou avec un faible impact clinique, de certains médicaments tels que les antifongiques (kétoconazole, itraconazole), les antirétroviraux (atazanavir, nelfinavir, indinavir), le midazolam et le mycophénolate mofétil [1,4].

    Les IPP interfèrent également avec d’autres médicaments par inhibition hépatique du système enzymatique du cytochrome P450 pouvant engendrer une augmentation, sans conséquence clinique, de la concentration sérique du médicament (diazepam, phénytoïne, imipramine, clomipramine, citalopram, méthotrexate, coumarine).

    Une possible interaction, au niveau du métabolisme hépatique, entre les IPP et le clopidogrel avec diminution de la concentration sérique du clopidogrel a été soulevée récemment [1,4,11]. L’association des 2 drogues est par ailleurs largement prescrite et est efficace en prévention des effets délétères digestifs notamment, les hémorragies digestives.

    La diminution biologique de l’effet antiagrégant plaquettaire du clopidogrel en association avec un IPP, d’abord rapportée par Gilard et al. en 2008 [5], a été retrouvée dans plusieurs autres études pharmacodynamiques [17].

    Dans une méta-analyse de 15 études portant sur 159.138 patients, l’association IPP-clopidogrel a été incriminée dans une augmentation du risque de survenue de complication cardiovasculaire et d’infarctus du myocarde [18].

    Mais, ces données n’ont pas été confirmées par de nombreuses autres études. Ainsi, dans une étude de population au Pays-Bas, les IPP seuls, de même que les anti-histaminiques 2, étaient associés à un sur risque cardiovasculaire indépendant du clopidogrel [19].

    Dans un autre essai prospectif, contrôlé randomisé comparant l’association clopidogrel + oméprazole versus clopidogrel + placebo, Bhatt et al. n’ont pas noté de sur risque cardiovasculaire [20].

    En fait, les études ayant conclu à une interaction entre les IPP (plus particulièrement l’oméprazole) et le clopidogrel ont comporté un biais de sélection et ont porté sur des patients à haut risque d’hémorragie digestive et donc les plus à risque de développer des complications cardiovasculaires [11].

    L’interaction entre les 2 drogues reste discutée mais, l’alerte émise (par principe de précaution) par les agences du médicament américaine, européenne et française, sur l’association IPP- clopidogrel a été retirée au vu des récentes études [17].

En pratique [11,21]:

Ainsi, l’émergence de possibles nouveaux effets secondaires avec l’exposition prolongée aux IPP permet de rappeler que l’utilisation de cette classe médicamenteuse ne doit rester réservée qu’aux indications validées [22] :

CONCLUSION :

Les IPP restent des antisécrétoires gastriques très efficaces et bien tolérés. Des effets secondaires émergents et des interactions médicamenteuses, en particulier avec le clopidogrel, ont été rapportés avec leur prescription prolongée. La réalité de ces incidents, tout au plus modeste, doit-être mieux précisée par des études contrôlées.
Ces alertes permettent de rappeler que l’utilisation des IPP doit rester rationnelle (respect des indications, posologie et durée minimales) avec réévaluation régulière du rapport bénéfice-risque dans tous les cas. Ces précautions sont encore plus impératives dans les populations à risque (enfant, présence de Helicobacter pylori, ostéoporose connue, association au clopidogrel…).

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