INTRODUCTION CAS CLINIQUE DISCUSSION BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE CLINIQUE BILAN ÉLECTRO PHYSIOLOGIQUE PRÉ-THÉRAPEUTIQUE SURVEILLANCE CONCLUSION RÉFÉRENCES

Place de l’ophtalmologiste dans l’indication thérapeutique des antipaludéens de synthèse en médecine générale

Fettouma Mazari

Service d’ophtalmologie du CHU Hussein Dey d’ALGER

RÉSUMÉ

Les complications ophtalmologiques rétiniennes dues au traitement par antipaludéens de synthèse (APS) peuvent être à l’origine d’une perte fonctionnelle définitive, impliquent une modification de la posologie ou un arrêt du traitement dans 15 à 20% des cas pour éviter la maculopathie aux APS qui, une fois installée, est irréversible. Malgré les nouvelles recommandations des ophtalmologistes, la surveillance des patients sous APS reste difficile. Pourtant de nombreux articles et en particulier la publication du rapport de la Société Française d'Ophtalmologie de 1999 ont clairement précisé l'intérêt des différents examens. Les deux molécules concernées sont la chloroquine (Nivaquine® comprimé à 100 et 300 mg.) .

INTRODUCTION

Les antipaludéens de synthèse (APS : chloroquine : Nivaquine®, Savarine® ou hydroxychloroquine : Plaquénil®) sont des composés initialement utilisés pour la prévention et le traitement du paludisme, ensuite Ils ont démontré leur efficacité dans d’autres pathologies générales notamment la polyarthrite rhumatoïde et le lupus(1)(2). Leurs prescription est le plus souvent au longs cours. Ils sont généralement bien tolérés et présentent peu de contre-indications sur le plan général. En ophtalmologie leur effet iatrogène sur la rétine est une notion largement connue, qui ne semble pas être considérée comme une préoccupation majeure vu le taux relativement faible de cette complication ; mais c'est son caractère potentiellement handicapant et irréversible qui en fait toute la gravité et pose la question du mode de prescription et de la fréquence de la surveillance ophtalmologique lors de la prise des APS au long cours.

CAS CLINIQUE

Nous rapportons le cas d’une patiente âgée de 54 ans, suivie pour lupus érythémateux systémique (LES) évaluant depuis 1990, traitée depuis par Nivaquine (APS) à la dose actuelle de 200 mg par jour, Sans suivi ophtalmologique (patiente instable faisant des allés retour en France et en Algérie).
Elle consulte à notre niveau il y’a un an pour une baisse progressive et bilatérale de l’acuité visuelle. L’examen ophtalmologique a trouvé une vision corrigée à 1/10 à droite et à 2/10 à gauche, un segment antérieur d’aspect normal aux deux yeux. L’examen du fond d’oeil a mis en évidence un aspect de maculopathie en cocarde aux deux yeux (figure1) laissant suspecter une maculopathie aux antipa ludéens de synthèse. L’angiographie à la fluorescéine a montré une image en oeil-de-boeuf bilatéral (figure2). L’électrorétinogramme a montré des signes électriques d’une rétinopathie maculaire bilatérale patiente avec ERG photo-pique d’amplitude effondrée, et retentissement sur les PEV corticaux en conformité avec une maculopathie aux APS (figure3). L’OCT spectral domaine a retrouvé un amincissement au niveau de l couche des photorécepteurs. Malgré l’arrêt des APS après accord des internistes, l’acuité visuelle ne s’est pas améliorée.


Ainsi le diagnostic de Maculopathie médicamenteuse par intoxication aux antipaludéens de synthèse (APS) a été posé, les arguments en faveur sont :

Apres un avis en médecines internes l’arrêt du traitement a été posé. Evolution : plus d’une année après l’acuité visuelle ne s’est pas toujours améliorée.

DISCUSSION

C'est en 1957 par Coambioggi que fut décrite pour la première fois la toxicité maculaire due à la chloroquine. Le premier cas de rétinopathie fut présenté par Hobbs et al. en 1959 et c'est en 1967 que Bernstein rapporta la première rétinopathie liée à l’hydroxychloroquine (4). La Chloroquine est en général considérée comme plus toxique. Il y a en effet davantage de cas de maculopathie attribuée à celle-ci plutôt qu’à l’hydroxychloroquine en l’absence de véritable étude comparative (3) (4). Il s’agit de la complication la plus redoutée. Sa gravité vient de l’irréversibilité des lésions, voire de leur aggravation ou même de leur apparition après arrêt du traitement chez certains patients et au fait qu’il n’existe pas de facteurs prédictifs.

Sur le plan physiopathologie Elle résulte de l’accumulation de métabolites toxiques au niveau de l’épithélium pigmentaire et prédomine au niveau de la macula, d’où l’appellation de « maculopathie aux APS ». La chloroquine, substance présentant une affinité pour la mélanine, s’accumule facilement au niveau des structures pigmentées de l’oeil : cornée, iris, chroïde et surtout dans l'épithélium pigmentaire rétinien. Elle se fixe sur tous ces tissus riches en mélanine en se liant aux nucléoprotéines et aux acides nucléiques intracellulaires, compromettant ainsi la synthèse protéique au sein des cellules épithéliales. Les modifications fonctionnelles de l’épithélium pigmentaire sembleraient liées à une altération de leurs lysosomes qui permettent la phagocytose des articles externes des photorécepteurs.

L’atteinte rétinienne ne serait donc pas liée à une altération directe des cellules épithéliales (5). Cependant, plusieurs mécanismes de la maculopathie sont évoqués : La chloroquine semblerait d’abord se fixer au niveau des corps des cellules ganglionnaires laissant intactes les autres couches de la rétine, puis se fixerait ensuite relativement rapidement sur les photorécepteurs, finalement sur l’épithélium pigmentaire et sur la chroïde plus tardivement. Un certain nombre de points reste encore à éclaircir tels que le mécanisme précis à l’origine de la formation de « l’oeil de boeuf » reste méconnu.

On n’explique pas non plus l’épargne des cônes fovéolaires au début de l’intoxication. Enfin, l’absorption de l’hydroxychloroquine présente une grande variation inter-individuelle, expliquant que certains patients ne développent pas la toxicité malgré des doses cumulées très importantes. Des études génétiques sont en cours afin de déterminer le lien entre un éventuel facteur génétique concernant des mutations sur le gène ABCR et cette intoxication.

Certains patients pourraient présenter une prédisposition à développer cette maculopathie toxique par la présence d’une mutation du gène ABCR incriminé dans la maladie de Stargardt . Néanmoins, la plupart des auteurs reconnaissent que la survenue d’une rétinopathie dépend de la dose administrée quotidiennement, de la dose totale et de la durée du traitement. La dose cumulée reste un élément primordial.

RECOMMANDATIONS

Voici les recommandations actuelles pour des traitements par antipaludéens de synthèses (8)(9)(10)(14)(15).

BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE CLINIQUE

BILAN ÉLECTRO PHYSIOLOGIQUE PRÉ-THÉRAPEUTIQUE

SURVEILLANCE

La surveillance s’effectue en principe annuellement mais peut être semes trielle ou trimestrielle si la dose quotidienne d'hydroxychloroquine est supérieure à 6,5 mg/kg/j, ce qui nécessite de rapporter la dose prescrite au poids idéal en fonction de la taille. Il n'y a pas de seuil quantitatif qui délimite le risque d'apparition de la maculopathie toxique (le seuil de sensibilité individuel étant très variable).
Elle sera renforcée en cas de facteurs de risque.Les examens sont à réaliser dans le même service d'électrophysiologie et si possible au même moment de la journée.La surveillance est renforcée pour les doses supérieures à 400 milligrammes par jour d'hydroxychloroquine, si le poids est inférieur à 80 kg, en cas de lupus ou lors d'anomalie du bilan.Une anomalie constatée lors des examens de surveillance doit faire diminuer ou arrêter le traitement, ceci bien entendu en concertation avec le médecin prescripteur.
Les anomalies de l'ERG ou de l'EOG ne régresseront que plusieurs mois après la modification thérapeutique en cas de simple imprégnation. Par contre en cas d'intoxication, les anomalies peuvent persister et même s'aggraver. Le champ visuel central et l'EOG sensoriel sont des tests pas suffisant à une surveillance efficace (c'est pourtant le seul examen électrophysiologie contrôlé aux États-Unis). Au minimum il faut réaliser 2 examens sur les 3 proposés (Champ visuel, EOG, ERG).

FACTEURS DE RISQUE

La surveillance renforcée s’impose en cas de facteurs de risque ou de traitement de très longue durée, ces facteurs de risque sont :

CONCLUSION

Malgré l’arrivée de nouveaux médicaments, le bénéfice thérapeutique des APS reste important chez une proportion non négligeable de patients pour lesquels les traitements immunosuppresseurs sont contre-indiqués. La maculopathie aux APS (hydroxychloroquine (Plaquenil) et chloroquine (Nivaquine) est devenue exceptionnelle grâce à la surveillance rigoureuse exercée par les ophtalmologistes. Même si cet effet est bien connu par tous, il ne faut pas moins le négliger puisque de nouveaux cas sont encore diagnostiqués aujourd’hui.
Il s’agit donc bien d’un risque faible mais bien réel d’intoxication iatrogène mettant en jeu le pronostic visuel des patients. Cette étude met en évidence la surveillance rigoureuse indispensable pour dépister une imprégnation rétinienne, connue le plus souvent pour être insidieuse et progressive. Malgré l’apparente facilité de la surveillance des APS, chaque patient est un cas particulier susceptible d’avoir des problèmes propres. Il est encore difficile de déterminer un seuil quantitatif qui délimite le risque d’apparition de la maculopathie toxique, le seuil de sensibilité individuel est très variable. Il n’existe pas de prévention ni de traitement à cette toxicité qui, habituellement, est irréversible et nécessite un diagnostic précoce.
A l’heure actuelle où d’une part de nouvelles techniques électrophysiologiques précises apparaissent en clinique (ERG multifocal, ERG-pattern) et où d’autre part, il est devenu nécessaire de déterminer les stratégies les plus efficaces, les moins coûteuses et les moins pénibles pour les patients, nous avons dans cette étude, proposé une stratégie de surveillance qui nous semble être la plus judicieuse. Des arbres décisionnels sont présentés à la fin de ce travail de thèse. Mais cette surveillance doit être adaptée à chaque patient. La responsabilité médicale est engagée sur la poursuite ou non des APS afin d’éviter une pathologie iatrogénique lourde de conséquence(11)(12).

RÉFÉRENCES

  1. Neubauer AS, Samari-Kermani K, Schaller U, Welge-Lubetaen U, Rudolph G, Berninger T. Detecting chloroquine retinopathy: electrooculogram versus colour vision. Br J Ophthalmol, 2003; 87:902-8.
  2. Mahon GJ, Anderson HR, Gardiner TA, Mac Farlane S, Archer DB, Sitt AW. Chloroquine causes lysosomal dysfunction in neural retina and RPE: implications for retinopathy. Curr Eye Res, 2004; 28:277-84.
  3. Bui Quoc E, Ingster-Moati, Rigolet MH, Chosidow O,Bodaghi B. Pré- vention ophtalmologique de l’intoxication rétinienne induite par les anti-paludéens de synthèse. Ann Dermatol Venereol, 2005; 132:329- 37
  4. ZeNLoNcHI X., Lr Cal.,n M. - Votre diagnostic en un coup d'æil: un cas d'intoxication grave aux antipaludéens de synthèse. Coup d'@il Ophtalntol., 1995, 1L 54,31-33.
  5. Toimela T, Salminen L, Tahti H. Effects of tamoxifen, toremifene and chloroquine on the lysosomal enzymes in cultured retinal pigment epithelial cells. Pharmacol Toxicol, 1998;83:246-51.
  6. Araiza-Casillas R, Cardens F, Morales Y, Cardiel MH. Factors chloroquine-induced retinopathy in rheumatic diseases. Lupus 2004 ; 13 : 11
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  8. N. Guépratte [5], I. Ingster-Moati [2], S. Defoort-Dhellemmes [3], L. Be Delplace [5], X. Zanlonghi [6], D.A. Lebuisson Surveillance du traitement de synthèse Monitoring synthetic antimalarial JFO-04-2002-25-5-0181-5512-1010119-ART75
  9. Labetoulle M. Antipaludéens de synthèse : les conseils de l’American Acamology relancent le débat. J Fr Ophthalmol, 2003;26:319-20.
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  12. Araiza-Casillas R, Cardenas F, Morales Y, Cardiel MH. Factors chloroquine-induced retinopathy in rheumatic diseases. Lupus, 2004;13:119. : 29-32
  13. Shulman S,et al. Implementation of recommendations for the screening of hydroxychloroquine retinopathy: poor adherence of rheumatologists and ophthalmologists. Lupus 2017;26:277-81.
  14. M.N.Ghroud ; intérêt de L'Electrorétinographie Multifocale dans le Suivi des Patients Traités par « L’hydroxychloroquine »Hôpital Militaire Régional Universitaire d’Oran Docteur Amir Mohammed BENAISSA LA REVUE MÉDICALE DE L'HMRUO ISSN 2392-5078 B.P 35 AHMED MEDAGHRI ORAN Tél: 041.58.71.79-83 Fax: 041.58.71.90 Email: hmruo@mdn.d Revue Médicale de l'HMRUO, Volume 2, N 1,